執(zhí)業(yè)西藥師

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3、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法【掌】

1)處方因素藥物制劑的處方組成比較復(fù)雜，除主藥外，還加入了各種輔料，處方組成對(duì)制劑的穩(wěn)定性影響較大，

1. pH值的影響： 藥液的pH值不僅影響藥物的水解反應(yīng)，而且影響藥物的氧化反應(yīng)。

許多酯類、酰胺類藥物的水解受H+或OH-的催化，這種催化作用稱為專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，其水解速度主要由溶液的pH值決定。

當(dāng)pH值很低時(shí)，主要是酸催化。當(dāng)pH值較高時(shí)，主要是堿催化。

反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，稱為pH-速度圖，曲線最低點(diǎn)對(duì)應(yīng)的pH值即為pHm(該pH值條件下液體制劑中的藥物最穩(wěn)定)。在較高溫度下求得的pHm，一般也適用于室溫條件。

(2) 廣義酸堿催化： 按照Br?nsted-Lowry酸堿理論，受廣義酸堿催化的反應(yīng)稱為廣義酸堿催化或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽及其相應(yīng)的酸均為廣義酸堿。

(3)溶劑的影響： 溶劑的介電常數(shù)ε與反應(yīng)速度常數(shù)k，介電常數(shù)對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，如果進(jìn)攻離子與藥物離子的電荷符號(hào)相同采用介電常數(shù)低的溶劑如甘油、乙醇、丙二醇等，能夠降低藥物的水解速度如巴比妥鈉注射液常用60%丙二醇作溶劑。

若進(jìn)攻離子與藥物離子的電荷符號(hào)相反(異號(hào)反應(yīng))，采用介電常數(shù)低的溶劑不能達(dá)到提高穩(wěn)定性的目的。

(4)離子強(qiáng)度的影響： 離子強(qiáng)度對(duì)藥物降解速度的影響，相同電荷離子之間的反應(yīng)(如藥物離子帶負(fù)電，受OH-催化降解)，加入鹽(離子強(qiáng)度μ增大)會(huì)使反應(yīng)速度增大。

相反電荷離子之間的反應(yīng)(如藥物離子帶負(fù)電，受H+催化降解)，則離子強(qiáng)度增加，降解反應(yīng)速度降低。

藥物是中性分子，則u↗對(duì)k無影響。

(5)表面活性劑的影響： 溶液中加入表面活性劑可能影響藥物穩(wěn)定性。一些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩(wěn)定性提高，藥物被增溶在膠束內(nèi)部，形成了所謂的“屏障”。

(6)處方中輔料的影響： 硬脂酸鎂會(huì)加乙酰水楊酸的水解。聚乙二醇做基質(zhì)會(huì)促進(jìn)氫化可的松軟膏中藥物的降解。

2)環(huán)境因素【掌】

外界因素包括溫度、光線、空氣(氧)、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。

(1).溫度的影響： 溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van t Hoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2~4倍。粗略估計(jì)溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響。

Arrhenius公式定量地描述溫度與反應(yīng)速度之間的指數(shù)關(guān)系，是藥物制劑穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù)。

(2).光線的影響： 光是一種輻射能，波長(zhǎng)較短的紫外線更易激發(fā)藥物的氧化反應(yīng)，加速藥物的降解。藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性有一定關(guān)系，酚類和分子中有雙鍵的藥物，對(duì)光比較敏感。

(3).空氣(氧)的影響： 空氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。對(duì)于易氧化的藥物，除去氧氣是防止氧化的最根本措施。一般在溶液中和容器窨?jī)?nèi)通入惰性氣體(如二氧化碳或氮?dú)?。

另 一重要抗氧化措施是加入抗氧劑，常用的水溶性抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉常適用于偏酸性藥液，亞硫酸鈉適用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉只能用于堿性藥液中 (在偏酸性溶液中會(huì)析出硫的沉淀。常用的油溶性抗氧劑有叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)、二丁甲苯酚(BHT)、生育酚等。

酒石酸、枸椽酸、磷酸等能明顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑。

(4).金屬離子的影響：待微量金屬離子對(duì)自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。

避免制劑中金屬離子的影響的措施： ① 使用純度較高的原輔料：② 操作過程避免使用金屬器具：③ 加入金屬螯合劑 如依地酸二鈉、枸椽酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑。

5. 濕度和水分的影響：濕度和水分對(duì)于固體藥物制劑穩(wěn)定性的影響很大。減少其影響的措施主要有： 控制生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度及物料的干燥程度，采用密封性能好的包裝材料及控制貯存環(huán)境的相對(duì)濕度。

6. 包裝材料的影響藥品： 包裝材料的選用應(yīng)考慮藥物的穩(wěn)定性，應(yīng)以排除光、濕度、

空氣等因素為目的，同時(shí)也要注意包裝材料與藥物制劑的相互作用。

塑料的主要問題是：有透氣性，可導(dǎo)致容器中的藥物變質(zhì);有透濕性，導(dǎo)致藥物吸濕降解;有吸著性，藥液中物質(zhì)可被塑料吸著。

包裝材料塑料容器也存在三個(gè)問題：①有透氣性;②有透濕性;③有吸著性

3)藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法

(1)改進(jìn)劑型與生產(chǎn)工藝

① 制成固體劑型：② 制成微囊或包合物： ③ 采用直接壓片或包衣工藝

(2)制成穩(wěn)定的衍生物 如易水解藥物制成難溶性鹽或難溶性酯，可以提高其穩(wěn)定性。

(3).加入干燥劑及改善包裝

4、藥物穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法【熟】目的：① 為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)：② 通過試驗(yàn)確定藥品的有效期。

1. 影響因素試驗(yàn) (原料藥及篩選處方，供試品一批)

(1).高溫試驗(yàn) 60℃溫度下放置10天，于第五、十天取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，若供試品有明顯變化(如含量下降5%)則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。

(2).高濕度試驗(yàn) 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度(75±5)%及(90±5)%條件下放置10天，于第五、十天取樣檢測(cè)。

(3).強(qiáng)光照射試驗(yàn) 供試品開口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為(4500±500)1x的條件下放置10天，于第五、十天取樣檢測(cè)。

2 ) 加速試驗(yàn)通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性，原料藥和制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度(40±2)℃，相對(duì)濕度(75±5)%的條件下放置6個(gè)月。

對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱(4℃~8℃)內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度(25±2)℃、相對(duì)濕度(60±5)%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度(30±2)℃。相對(duì)施度(60±5)%的條件進(jìn)行試驗(yàn)。

3) 長(zhǎng)期試驗(yàn)

長(zhǎng) 期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的，原料藥與制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)。取供試品3批，按市售包裝，在溫度(25±2)℃、相對(duì)濕度(60±10) %的條件下放置12個(gè)月。6個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)，12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。

對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度(6±2)℃的條件下放置12個(gè)月，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在何種溫度下保存，不得使用“室溫”之類的名詞。

4)經(jīng)典恒溫法：在實(shí)際研究工作中，采用經(jīng)典恒溫法，特別對(duì)于藥物水溶液型制劑，預(yù)測(cè)結(jié)果有一定的參考價(jià)值。

經(jīng)典恒溫法的理論依據(jù)是Arrhenius公式，應(yīng)用Arrhenius公式可求出室溫時(shí)的降解反應(yīng)速度常數(shù)K25 ，再由K25即可求得降解10%所需的時(shí)間，即有效期t 0.9 .

藥物的貯藏條件可分為冷處保存、陰涼處或涼暗處保存、遮光保存等，其中冷處系指

2℃~10℃：陰涼處系指不超過20℃：涼暗處系指避光并不超過20℃。相對(duì)濕度均應(yīng)保持在45%~75%之間。

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