執(zhí)業(yè)西藥師

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二、達穩(wěn)態(tài)后血藥濃度-時間關(guān)系式

三、穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度

穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度是多劑量給藥情況下的一個非常有用的參數(shù)，所謂平均并不是穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度(C∞)max與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度(C∞)max的算術(shù)平均值，它是穩(wěn)態(tài)時的一個劑量間隔內(nèi)(即從0→τ)的血藥濃度曲線下面積與劑量間隔時間τ的比值。

(一)單室模型靜脈注射

單室模型藥物靜脈注射達穩(wěn)態(tài)時，穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為

從式中還可以看出，由于V及K都是所用藥物的特定常數(shù)，故只能通過調(diào)整給藥劑量X0和給藥時間τ來獲得理想的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度。

(二)單室模型血管外給藥

根據(jù)穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度的定義，單室模型血管外給藥的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為：

五、首劑量與維持劑量

在多劑量給藥時，達穩(wěn)態(tài)需要一段較長的時間，因此希望第一次給予一個較大的劑量，使血藥濃度達到有效治療濃度而后用維持劑量來維持共有效治療濃度。

2. 非線性藥物動力學(xué)和統(tǒng)計矩法

一、非線性藥物動力學(xué)

線性微分方程組來描述這些體內(nèi)過程的規(guī)律性，無論是具備單室或雙室模型特征的藥物，當(dāng)劑量改變時，其相應(yīng)的血藥濃度隨劑量的改變而成比例的改變，藥物的生物半衰期與劑量無關(guān)，血藥濃度-時間曲線下總面積與劑量成正比等。

非線性動力學(xué)是在藥物濃度超過某一界限時，參與藥物代謝的酶發(fā)生了飽和現(xiàn)象所引起的?？梢杂妹枋雒傅膭恿W(xué)方程式即著名的米氏方程(Michaelis-Menten)來進行研究。

該方程式基于物質(zhì)在酶或載體參與下形成另一化學(xué)物質(zhì)。由于該過程需在某一特定酶或載體參與下進行，所以這些過程具有專屬性強的特點。藥物的生物轉(zhuǎn)化、腎小管的分泌以及某些藥物的膽汁分泌過程都有酶的參與，所以具有非線性動力學(xué)特征。

3. 生物利用度和藥物動力學(xué)模型判別方法

一、生物利用度

生物利用度(bioavailability)是指制劑中的藥物進入體循環(huán)的相對數(shù)量和相對速度，即生物利用度包含藥物的吸收速度與吸收程度兩個方面的問題。

藥 物制劑的生物利用度是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標之一，也是新藥研究的一項重要內(nèi)容。通常以下藥物應(yīng)進行生物利用度研究：用于預(yù)防、治療嚴重疾病的藥物，特別是治療劑量與中毒劑量很接近的藥物;劑量-反應(yīng)曲線陡峭或具不良反應(yīng)的藥物;溶解速度緩慢的藥物;某些藥物相對為不溶解，或在胃腸道中成為不溶性的藥 物;溶解速度受粒子大小、多晶型等影響的藥物制劑;制劑中的輔料能改變主藥特性的藥物制劑。

(一)吸收速度

①可用血藥濃度-時間曲線上到達峰濃度的時間達峰時(tmax)來表示吸收速度的快慢。

②可用殘數(shù)法求得Ka.

③Wagner-Nelson法(待吸收的百分數(shù)對時間作圖法)，本法適用與單室模型，其公式為：

④Loo-Reigeiman法(待吸收的百分數(shù)對數(shù)-時間作圖法)，本法適用于雙室模型。

(二)吸收程度

吸收程度的測定可用試驗制劑和參比制劑的血藥濃度-時間曲線下總面積(AUC)，

1.絕對生物利用度(absolute bioavailability)

AUCiv為靜脈注射給藥血藥濃度-時間曲線下面積。

2.相對生物利用度(relative bioavailability)

AUC試驗為試驗樣品血藥濃度-時間曲線下面積，AUC參比為標準制劑血藥濃度-時間曲線下面積。

AUC的求法：

(三)生物利用度和生物等效性試驗設(shè)計與原則

1.物生樣品分析方法的基本要求

①特異性強;②靈敏度高;③精密度好;④準確度高;⑤標準曲線應(yīng)覆蓋整個待測的濃度范圍，不得外推。

2.普通制劑

1) 研究對象 生物利用度和生物等效性一般在人體內(nèi)進行，應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者，其選擇條件為：年齡一般為16~40周歲，男性，體重為標準體重 ± 10%.受試者應(yīng)經(jīng)肝、腎功能及心電圖檢查，試驗前兩周至試驗期間停用一切藥物，試驗期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。受試者必須有足夠的例數(shù)，要求至少 18~24例。

2)參比制劑 研究必須有參比制劑作對照。其安全性和有效性應(yīng)合格。研究時道德應(yīng)考慮選擇國內(nèi)外已上市相同劑型的市場主導(dǎo)制劑作為標準參比制劑。只在國內(nèi)外沒有相應(yīng)的制劑時，才考慮選用其他類型相似的制劑為參比制劑。

3)試驗制劑 試驗制劑的安全性應(yīng)符合要求，應(yīng)提供溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價等數(shù)據(jù)。測試的樣品應(yīng)為中試放大樣品。

4)試驗設(shè)計 對于一個受試制劑，一個標準參比制劑的兩制劑試驗，通常采用雙周期交*隨機試驗設(shè)計，兩個試驗周期至少要間隔活性物的7~10個半衰期，通常為1周。

一 個完整的血藥濃度-時間曲線，應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。每個時相內(nèi)應(yīng)有足夠的取樣點，總采樣點不少于11個點，一般吸收相及平衡相應(yīng)各有2~3個 點，消除相內(nèi)應(yīng)取6~8個點，如緩、控釋制劑，取樣點應(yīng)相應(yīng)增加。整個采樣期時間至少應(yīng)為3~5個半衰期或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的 1/10~1/20.

5)服藥劑量的確定 在進行生物利用度研究時，藥物劑量一般應(yīng)與臨床用藥一致。若因血藥濃度測定方法靈敏度有限，可適當(dāng)增加劑量，但應(yīng)以安全為前提，所用劑量不得超過臨床最大用藥劑量。受試制劑的標準參與制劑最好為等劑量

6)研究過程 受試者禁食過夜受試制劑或標準參比制劑，用200~250ml溫開水送服，2~4小時后進統(tǒng)一飲食。

7)藥物動力學(xué)分析 主要的藥物動力學(xué)參數(shù)為生物半衰期(t1/2)、峰濃度(Cmax)、達峰時間(tmax)和血藥濃度-時間曲線下面積AUC.Cmax 、tmax應(yīng)采用實測值，不得內(nèi)推。

8)生物利用度的計算 生物利用度F應(yīng)用個受試者的AUC0~∞分別計算，并求出其均值±SD.

9)生物利用度與生物等效性評價 受試制劑的參數(shù)AUC的95%可信限落于標準參比制劑的80%~125%范圍內(nèi)，對Cmax可接受范圍在70%~145%，而且受試制劑相對生物利用度應(yīng)在80%~120%范圍，則可認為受試制劑與參比制劑生物等效。

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