執(zhí)業(yè)西藥師

執(zhí)業(yè)西藥師考試藥物化學(xué)輔導(dǎo)：鎮(zhèn)痛藥（5）

六、內(nèi)源性阿片樣肽類

1973年以實(shí)驗(yàn)證實(shí)了鼠腦中存在阿片受體，提示體內(nèi)存在內(nèi)源性配體。之后從哺乳動物腦中分離出兩個(gè)具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛活性的多肽，稱為腦啡肽（Enkephlin），即亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin Try-Gly-Gly-phe-Leu）和甲硫氨酸腦啡肽（Met-enkephalin Try-Gly-Gly-Phe-Met），二者僅碳端殘基不同。它們在體內(nèi)易被肽酶水解失去活性，不能用于臨床。其后一些其它內(nèi)源性阿片樣多肽被發(fā)現(xiàn)，例如β內(nèi)啡肽（β-endorphin）為31肽，以及β-內(nèi)啡肽的多種生物活性片斷，α內(nèi)啡肽（1-16片段）、γ-內(nèi)啡肽（1-17片段）、 δ-內(nèi)啡肽（1-27片段）。強(qiáng)啡肽（Dynorphine）為17肽，這些內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)統(tǒng)稱內(nèi)啡肽，但由于易與β-內(nèi)啡肽造成混淆，現(xiàn)在常使用阿片樣肽類（Opioid peptides）這一術(shù)語。

七、阿片受體模型

分析嗎啡及合成鎮(zhèn)痛藥的共同藥效構(gòu)象，提出了3點(diǎn)結(jié)合的受體模型，按此模型鎮(zhèn)痛藥分子需要有以下結(jié)構(gòu)部分：①具有一個(gè)堿性中心，此中心在生理pH下部分解離，帶正電荷，與受體表面負(fù)離子部分締和，②具有一個(gè)平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，與受體的平坦區(qū)通過范德華力相互作用，③堿性中心與芳環(huán)共平面，而烴基鏈部分（嗎啡結(jié)構(gòu)中C15-C16）凸出于平面前方，正好與受體的凹槽相適應(yīng)。

嗎啡及嗎啡喃類，苯嗎喃類合成鎮(zhèn)痛藥均具有多環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，其構(gòu)象均與嗎啡相似。哌啶類和芳基丙胺類為柔性結(jié)構(gòu)，哌替啶結(jié)構(gòu)中芳環(huán)和哌啶環(huán)間以單鍵相連，通過單鍵自由旋轉(zhuǎn)，與嗎啡保持相似構(gòu)象，美沙酮則通過羰基碳原子上帶有部分正電荷，與氨基上孤電子相互吸引，與哌替啶構(gòu)象一致，它們均與嗎啡有相同的藥效構(gòu)象（Pharmacophoric conformation）。

三點(diǎn)結(jié)合的受體模型是在提出多重阿片受體理論及內(nèi)源性阿片肽類發(fā)現(xiàn)之前，不能解釋這些發(fā)展，也不能區(qū)別激動劑和拮抗劑，在此模型基礎(chǔ)上已提出了一些新的阿片受體模型。

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