執(zhí)業(yè)西藥師

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根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥，抗精神失常藥可分為抗精神病藥、抗抑郁藥、抗狂躁癥藥和抗焦慮藥4類。

一.抗精神病藥

這類藥物又稱強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯藥。抗精神病藥物是多巴胺(AD)受體阻斷劑。目前一般認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān)。本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能，從而發(fā)揮其抗精神病作用。

抗精神病藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為5類：

1. 吩噻嗪類 以鹽酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride)為例。

吩噻嗪類藥物是一類重要的抗精神病藥，其母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)為2個(gè)苯環(huán)聯(lián)結(jié)1個(gè)含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)化合物。3個(gè)環(huán)不在同一平面，2個(gè)苯環(huán)沿N-S軸折疊形成平面彎曲角α(page35)。根據(jù)其側(cè)鏈基團(tuán)不同分為二甲胺類、哌嗪類及哌啶類。

Chlorpromazine和多巴胺的X-線衍射結(jié)構(gòu)測(cè)定表明，兩者的構(gòu)象能部分重疊，在Chlorpromazine 的構(gòu)象中，側(cè)鏈傾斜于有氯取代的苯環(huán)方向(見page37 圖2-15)。Chlorpromazine 的苯環(huán)2位的氯原子引起分子不對(duì)稱性，側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯環(huán)一邊是這類藥物分子抗精神病作用的重要的結(jié)構(gòu)特征，失去氯原子則無抗精神病作用。醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)|收集整理Chlorpromazine 為強(qiáng)抗精神病藥，但其毒副作用大，為尋找毒副作用小，療效好的新藥，對(duì)Chlorpromazine 進(jìn)行了大量的構(gòu)效關(guān)系研究工作，其改造規(guī)律如下：

① 2位氯原子取代是活性必必需的，用其他吸電子基取代也有效，取代基的吸電子作用越強(qiáng)，活性越強(qiáng)，如三氟甲基取代活性增強(qiáng)3～5倍。用弱吸電子基取代活性降低，而毒副作用也降低，如乙?；〈?。

② 5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性。

③ 10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效。

④ 10位上的側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍。

2.噻噸類 以氯普噻噸 Chlorprothixene 為例

結(jié)構(gòu)中具有噻噸母環(huán)和堿性側(cè)鏈，屬硫雜蒽類抗精神病藥，是在吩噻嗪類抗精神病藥結(jié)構(gòu)改造中，將吩噻嗪環(huán)氮原子換為碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連而發(fā)現(xiàn)的另一種結(jié)構(gòu)類型的抗精神病藥物。氯普噻噸分子結(jié)構(gòu)中存在雙鍵，有順式和反式兩種異構(gòu)體順式的抗精神病作用為反式的8倍，這可能是順式異構(gòu)體能與多巴胺分子部分重疊所致。

3.丁酰苯類 氟哌啶醇 Haloperidol

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類不同，但藥理作用、臨床用途相似。為了克服本品的缺點(diǎn)，尋找作用好且毒性低的藥物，對(duì)本類藥物進(jìn)行了大量的構(gòu)效關(guān)系研究，見圖2-21，并由此主要圍繞堿性咱還進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到的藥物見標(biāo)2-15。

4.苯二氮卓類 在鎮(zhèn)靜催眠藥中已介紹。

5.其它類 舒必利 Sulpiride 是在普魯卡因胺結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)的苯甲酰胺類抗精神病藥。本品選擇性地拮抗D2、D3、D4 受體，具有抗精神病作用和止吐作用。與典型的抗精神病藥相比，既無鎮(zhèn)靜作用，又無和少有錐體外系反應(yīng)，副作用小。

二.抗焦慮藥和抗抑郁藥

焦慮癥是以發(fā)作性和持續(xù)性情緒焦慮、緊張為主要特征的一組神經(jīng)官能癥。盡管有多種類型的藥物用于治療焦慮癥，但苯二氮卓類藥物仍是首選藥。由于有效性高，在超劑量時(shí)仍然安全，以及與其他藥物不易發(fā)生相互作用等有點(diǎn)，被認(rèn)為是優(yōu)良的抗焦慮藥。如氯氮卓、地西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、阿普唑倫和氯沙唑倫等。

抑郁癥是以情緒異常低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾患，與正常的情緒低落的區(qū)別在于其程度和性質(zhì)上超過了正常變異的界限，常有強(qiáng)烈的自殺意向。臨床上應(yīng)用的抗抑郁藥可分為去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(三環(huán)類抗抑郁藥)、單胺氧化酶抑制劑及5-羥色胺再攝取抑制劑，見表2-18～2-21。

鹽酸丁螺環(huán)酮 Buspirone Hydrochloride

本品為一氮雜螺環(huán)癸烷二酮類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用既不同于苯二氮卓，也不同于吩噻嗪類及其類似物。研究表明焦慮及有關(guān)的精神紊亂與5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)傳導(dǎo)亢進(jìn)有關(guān)，Buspirone 對(duì)5-HT1A受體的部分激動(dòng)作用，降低5-HT神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)揮作用。

鹽酸丙米嗪 Imipramine Hydrochloride

Imipramine 開始是作為抗組織胺藥進(jìn)行合成研究的，在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)有抗抑郁作用，而成為最早用于治療抑郁癥的三環(huán)類藥物，從此開始了三環(huán)類抗意欲藥物的研究，本品具有二苯丙氮雜卓的母環(huán)和堿性側(cè)鏈。

鹽酸阿米替林 Amitriptyline Hydrochloride

Amitriptyline 是對(duì)丙米嗪類結(jié)構(gòu)改造過程中，受硫雜蒽類藥物一演變過程的啟發(fā)，采用生物電子等排原理，以碳原子代替二苯并氮雜卓母核中的氮原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連而發(fā)現(xiàn)的。

本品在肝臟首過效應(yīng)，脫甲基生成主要的活性代謝產(chǎn)物去甲替林。去甲替林作為Amitriptyline 從代謝研究過程發(fā)現(xiàn)的新藥，也作為臨床用藥，治療抑郁癥。

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