執(zhí)業(yè)西藥師

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三、 緩(控)釋制劑的釋藥原理及方法【掌】

1、 溶出原理： 根據(jù)Noyes-Whitney方程式，通過減小藥物的溶解度，降低藥物的溶出速度。

(1)制成溶解度小的鹽或酯： (2)與高分子化合物生成難溶性鹽：(3)控制粒子大小：(4)藥物包藏于溶蝕性骨架中。

2、擴散原理 ： 藥物的釋放以擴散作用為主的有以下幾種情況：

(1).水不溶性材料的包衣制劑：釋藥速率符合Ficks第一擴散定律。

(2)包衣膜中含有部分水溶性聚合物：水不溶性包衣膜材料與水溶性聚合物混合組成膜材，經(jīng)過反復調(diào)整可使這類制劑的藥物釋放接近零級過程。

(3)水不溶性骨架片 這類制劑中藥物的釋放過程符合著名的Higuchi方程：

Higuchi方程基于以下的假設(shè)：① 藥物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài);② 溶質(zhì)保持過量;

1. 理想的漏槽狀態(tài);④ 藥物顆粒比骨架小得多;⑤ 擴散系數(shù)保持恒定，藥物與骨架沒有相互作用。

Higuchi方程中除時間外，其他因素保持恒定，則藥物的釋放量與時間的平方根(t1/2)成正比。

利用擴散原理達到緩(控)釋作用的有：

① 制成包衣小丸或片劑： ② 制成微囊： ③ 制成不溶性骨架片： ④ 制成親水性凝膠骨架片： ⑤ 增加黏度以減小擴散速度：(6)制成乳劑。

3、 溶蝕與擴散相結(jié)合原理

生物溶蝕型給藥系統(tǒng)，藥物可以從骨架中釋放，骨架本身也處于溶解過程，所以是溶蝕與擴散相結(jié)合。

制備生物溶蝕型緩釋制劑的另一種方法是通過化學鍵將藥物與聚合物直接結(jié)合。在體內(nèi)，藥物通過水解或酶解從聚合物中釋放出來。該系統(tǒng)載藥量高，釋藥速度較易控制。

溶蝕和擴散相結(jié)合的第三種方法是采用膨脹型控釋骨架。

4、 滲透泵原理

利用滲透泵原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動、pH、胃排空時間等的影響，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。

滲透泵原理及結(jié)構(gòu)： ① 片芯由水溶性藥物、具高滲透壓的滲透促進劑及其它輔料制成：② 水不溶性的聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，成為半滲透膜：③ 然后用激光或其它適宜方法在包衣膜上開一個或一個以上細孔。

胃腸液中的離子不會進入半透膜，故滲透泵片的釋藥速率與pH無關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。藥物以零級速率釋放。

半透膜的厚度、滲透性、片芯的處方以及釋藥小孔的直徑，是制備滲透泵型片劑的成敗關(guān)鍵。難溶性藥物采用促滲聚合物也可制成滲透泵片。

5、 離子交換作用原理【掌】

藥樹脂： 有機胺類藥物的鹽與是陽離子交換樹脂的氫離子交換后(或有機羧酸鹽或磺酸鹽與陰離子樹脂交換后)形成復合物。 藥樹脂具有緩釋作用。藥樹脂可進一步制成混懸劑、膠囊劑或片劑供口服。

解離型的藥物適用于制備藥樹脂。由于離子交換樹脂交換容量小，所以劑量大的藥物不適于制備藥樹脂。

四、緩(控)釋制劑的處方和制備工藝

五、緩(控)釋制劑的體內(nèi)外評價方法

1)體外釋放度試驗

(1).釋放度試驗方法可用溶出度測定第一法(轉(zhuǎn)籃法)與第二法(槳法)的裝置，第一法100r/min，第二法50r/min，25r/min(混懸劑)。此外還有轉(zhuǎn)瓶法、流室法等用于緩釋或控釋制劑的試驗。

(2).釋放試驗的介質(zhì)、試驗安排與釋放度標準

① 溶出介質(zhì)及pH： 常用人工胃液、人工腸液、0.1mol/L鹽酸、pH6.8的磷酸鹽緩沖液或pH4~8的緩沖液，個別難溶性藥物可加入少量十二烷基硫酸鈉、異丙醇、乙醇。使用醇類溶出介質(zhì)，應(yīng)提供體內(nèi)外相關(guān)依據(jù)。溶出介質(zhì)的量一般要求不少于形成飽和溶液量的3倍，并脫氣。

② 取樣點的 設(shè)計與釋放標準： 緩釋、控釋制劑的體外釋放度至少應(yīng)測三個取樣點，第一個取樣點，通常是0.5h到2h ，控制釋放量在30%以下。這個取樣點主要考察 制劑有無突釋效應(yīng);第二個取樣點控制釋放量約50%;第三個取樣點控制放量在75%以上，說明釋藥基本完全。

③ 藥物釋放曲線的擬合

Weibull分布函數(shù)

2)體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究

緩(控)釋制劑要求進行體內(nèi)外相關(guān)性試驗，只有當體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預測體內(nèi)情況，即用體外溶出或釋放試驗結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示。

體內(nèi)外相關(guān)性的三種情況：

① 點點相關(guān)關(guān)系：體內(nèi)吸收曲線可通過Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得：

② 應(yīng)用統(tǒng)計矩分析原理建成立體外釋放的平均時間與體內(nèi)平均滯留時間之間的相關(guān)

1. 單點相關(guān)關(guān)系： 即一個釋放時間點(如t50% 、t90% 等)與一個藥物動力學參數(shù)(如AUC、Cmax或t max)之間的單點相關(guān)。

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（責任編輯：中大編輯）

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